完成单位：香港大学化学系，中国科学院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室

完成人：孙红哲、胡立刚、王丁一、周莹、刘丽红、王海波、王宇传、徐小晗、李洪艳、何滨

成果简介：

项目通过复杂生物介质中金属药物/金属污染物多维度赋存形态方法学和应用研究，建立了系统化的金属(蛋白质)组学技术平台，包括金属蛋白质活细胞成像、金属单细胞分析、金属蛋白质快速筛查、多组学数据挖掘和人工智能的金属靶点预测等。

开发了基于GE-ICP-MS 联用的金属蛋白质快速筛查技术，解决了以往此类方法中分离度差、灵敏度低、无法用于复杂实际样品分析的方法学难题。结合整合生物学手段，实现了快速定位金属在蛋白质中的结合区域及关键氨基酸结合残基。

开发出系列小分子金属基荧光探针，克服了传统金属荧光探针细胞膜穿透性差的难题，用于监测目标蛋白质在不同生命体中的分布和含量变化。通过改进连结在荧光基团上的金属离子，结合蛋白组学手段，该探针被用于识别及鉴定活细胞中不同金属靶标蛋白。同时，通过调节不用的偶联荧光基团，可获得具有不同荧光波长的荧光探针，为活细胞多通道荧光成像奠定了基础。

利用深度学习的方法预测蛋白质中金属结合位点的突变与疾病的关系。该工作开启了人工智能在金属组学研究中的新篇章，为研发药物、治疗疾病提供了一种崭新的思路。

项目成果发表了系列高水平研究论文，包括Angew Chem、 JACS、 Nat Commun、Nat Mach Intell、PNAS 等；自主设计的关键化学物质与装置已获 7 项专利授权，包括 4 项发明专利；项目引领了金属组学技术在系统药理学和金属污染物环境健康中的应用研究，揭示了金属药物/金属污染物储存、转运及生物效应的分子新机理。

创新点及科学价值：

获奖成果通过解决金属药物/金属污染物在真实、复杂的生物体系中蛋白质靶点甄别、动态变化及效应分子机制等方面的科学问题，取得了一系列重要的研究进展。其科学价值主要体现为两个方面:

(1) 通过多层次、系列方法的发展，形成了金属组学研究的方法体系，为金属组学学科的发展起到重要推进作用。

(2) 通过典型金属药物、金属污染物的生物效应分子机制的研究，示范了金属组学应用研究的思路，引导了后续相关研究。

应用前景：

项目成果为金属药理、金属与环境健康、金属的生理功能等研究提供新的研究方法与技术平台。这些新方法均在实际生物体系中得到了验证和应用。为后续金属相关的生物学研究提供了良好的方法学范式。如利用荧光探针监测细胞内蛋白质动态及鉴定金属靶标蛋白的方法揭示铋剂在病原体和动物细胞中呈现不同毒性的分子机制发表后，美国科学院院刊专门配发了一篇题为“金属药物药理的系统策略”(PNAS, 2015, 112, 4187)的评论，认为该工作的系统研究方法可以提供崭新的药理学信息，大大推进了金属基药物的设计与研发，引领出一个新的研究方向。方法学体系后续可被广泛应用于药物学、生物化学、环境科学、毒理学等不同领域研究，为其提供全新的、系统的研究工具。